Начало Uncharted 4: A Thief's End развернется через три года после событий предыдущей части. Главный герой Нейтан Дрейк счастливо живет вместе с любимой Еленой. Но здесь его семейный покой нарушает брат Нейтана - Сэм, который к удивлению первого до сих пор жив. Несмотря на такую неожиданно встреча, Нейтан очень рад брату и с удовольствием отправляется с ним на очередной поиск приключений.
Оказывается, жизнь Сэма (им будет руководить ИИ) сейчас зависит от того, найдет ли он загадочный артефакт пирата Генри Евера. На его поиски игроки отправятся в не менее загадочную колонию Либерталию, что на Мадагаскаре. Однако одним островом игра не ограничится. Журналисты издания Game Informer были свидетелями того, что в игре будет и городское, и свигове окружения.
Конкурировать наши герои будут с еще двумя охотниками за сокровищами? - Рэйф и Надин, которым нужно получить тот же артефакт. Этим злодеям студия Naughty Dog обещает отвести значительную роль.
Между главными героями игры - Нейтаном и Сэмом тоже будет некоторое соперничество. Хотя Сэм старший на пять лет, разработчики показали его, как еще более безрассудной персонажа, который во всем завидует брату. Вообще отношения между братьями Naughty Dog кое в чем сравниваются с отношениями Джоэла и Элли с The Last of Us .